Rappel du principe
Le schéma ci-dessus donne l'intuition du calcul : une seringue représente la dose journalière du produit B (LDD), dans laquelle le seuil de A (mTD) fixe la concentration maximale à ne pas dépasser. Cette même concentration est ensuite reportée à l'échelle de la cuve, qui représente le lot fabriqué.
Ce que représente la dose thérapeutique minimale (mTD(A)) : le seuil de déclenchement
La dose thérapeutique minimale (mTD(A)) répond à une question qui ne parle que du produit A : à partir de quelle quantité de principe actif A, absorbée par un patient en une journée, un effet pharmacologique commence-t-il à apparaître ?
C'est une propriété intrinsèque du produit A, basée sur sa posologie. Elle ne dépend ni du produit B, ni de l'équipement partagé, ni du process de fabrication — elle est documentée indépendamment de tout contexte industriel.
Ce que représente la dose maximale journalière (LDD(B)) : le véhicule journalier
La dose maximale journalière (LDD(B)) répond à une question qui, à l'inverse, ne parle plus du tout du produit A : quelle est la plus grande quantité de produit B qu'un patient reçoit en une seule journée, selon sa posologie maximale prescrite ?
C'est une propriété du produit B et de sa posologie — indépendante du produit A et de son seuil thérapeutique. Dans le schéma, c'est le contenu même de la seringue : la masse totale de produit B qui sert de véhicule quotidien au patient, jour après jour.
Pourquoi les rapprocher : le MACO
Le rapport entre la dose thérapeutique minimale (mTD(A)) et la dose maximale journalière (LDD(B)) répond à une troisième question, qui combine les deux premières : quelle est la quantité (massique) maximale d'actif pharmaceutique du produit A tolérable dans le produit B ?
Ce calcul intègre également un facteur de sécurité (SF) qui représente la marge de prudence ajoutée pour tenir compte de l'incertitude des données pharmacologiques — variabilité entre patients, données parfois incomplètes sur la dose minimale réellement documentée. La valeur classique de ce facteur est 1000 (mais d'autres facteurs en fonction de la voie d'administration peuvent être utilisés), ce qui correspond au critère historique dit « 1/1000 de la dose thérapeutique minimale » : on ne travaille pas avec le seuil de basculement exact, mais avec une fraction volontairement plus prudente de ce seuil.
D'où vient la confusion
Le vocabulaire n'aide pas. La dose thérapeutique minimale (mTD(A)) et la dose maximale journalière (LDD(B)) sont toutes les deux qualifiées de « dose » et s'expriment toutes les deux en mg/jour. Cette ressemblance de façade pousse naturellement à les traiter comme deux valeurs de même nature — alors que l'un décrit la quantité d'actif propre au produit A, et l'autre une quantité de produit B reçue par un patient.
Ce que disent les guides techniques (PDA TR 49 et ISPE)
On retrouve exactement cette logique dans le PDA TR 49. MinTD est défini comme la « Minimum Therapeutic Daily Dose of the active of cleaned product » — la dose thérapeutique minimale de l'actif du produit nettoyé. La MaxDD, quand à elle est bien indiquée comme la "Maximum Daily Dose of the next drug product ..." dose maximale journalière du produit suivant.
Le guide ISPE, dans sa section consacrée aux calculs de MACO substance active / produit fini, précise la question des unités : la MDD (Maximum Daily Dose), utilisée pour un MACO côté produit fini, peut être exprimée en comprimés, en mL, en mg d'API ou en mg de comprimé — à condition que ses unités soient identiques à celles de la MBS (taille de lot).
Il est effectivement tout à fait possible d'utiliser une LDD en mg/jour de principe actif, à condition — et uniquement si — la taille de lot minimale est elle aussi exprimée en quantité d'actif. Le raisonnement reste le même, exprimé différemment : quelle est la quantité d'actif du produit A administrée au patient par unité d'actif du produit B ? Le ratio de concentration d'actif du produit B — dans la taille de lot minimale comme dans la dose journalière maximale (LDD) — reste inchangé et ne modifie pas le résultat du MACO.
Avis de l'auteur
L'approche d'une LDD en quantité totale de produit B reste préférable, pour les points suivants :
- La taille de lot est nativement documentée en masse ou en quantité de produit fini dans les dossiers de lot — jamais en mg d'actif total du lot. Rester sur cette base évite une conversion supplémentaire, et donc une source d'erreur en moins.
- La teneur en actif par unité de produit varie dans une tolérance donnée par les spécifications (assay, uniformité de teneur), alors que la masse du produit fini est un paramètre plus strictement contrôlé en fabrication. La base « produit fini » repose sur une donnée plus stable.
Cette recommandation reste un choix de prudence opérationnelle, pas une exigence.
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